一文盘点丨急性T淋巴细胞白血病中白血病干细胞的研究进展

急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种早期淋巴样肿瘤，主要是表达未成熟T细胞表面标志物的恶性淋巴母细胞T淋巴母细胞不受控制地增殖并弥漫性浸润骨髓，抑制正常的造血。T-ALL发病较其他类型白血病低，占所有淋巴细胞白血病的15%，所有人群均可发生T-ALL，但以2至5岁的幼儿最为好发[1]，且预后与患者年龄密切相关。随着多药联合强化疗方案的应用，T-ALL患儿的5年无事件生存期（EFS）已达到70-75%，60岁以下成人的EFS为30-40%，60岁以上成人的EFS为10%[2]。但本病极易复发，一旦复发患者往往对化疗产生耐药性，预后极差，20%的儿童患者和大多数成年人死于耐药或复发性疾病的患者[3]。

T-ALL发病机制主要是基因突变和或染色[4]体易位引起调控T细胞发育和分化的关键蛋白异常，进而导致白血病细胞发生恶性转化[5]。50%以上的T-ALL存在或与信号传导相关基因的遗传学改变，引起通路的组成型激活[6, 7]。超过70%的T-ALL因位点缺失（染色体带9p21）表现为p16/INK4A和p14/ARF抑制基因的缺失[8]。此外T细胞受体基因重排也是T-ALL中常见的遗传学异常，TCR基因启动子元件与T细胞发育阶段处于开放性结构的其他基因重排导致T-ALL发生，诸如TCR与HOX基因、LMO基因、TAL基因的易位[9]。其他致癌转录因子包括c-Myc、nkx2-1、nkx2-2等，这些调节基因的异常表达导致T细胞分化受阻，在T-ALL中诱导不受控制的增殖信号。

白血病干细胞

大约在150年前 和 提出癌症干细胞的概念，他们认为癌症是由休眠的胚胎组织残余的激活引起的，早在20世纪70年代，有研究表明只有一部分白血病细胞能够在体外增殖[10-12]，随着更多的体内研究和体外研究的开展，逐渐发现在整个白血病细胞群体中，有一些罕见的细胞具有自我更新的潜力，从而驱动白血病克隆的扩展，因此提出白血病干细胞（ stem cells，LSCs）[13]，也有研究称为白血病起始细胞（ cells，LICs）。LSCs与正常造血干细胞有相似特征，但LSCs不一定能分化成不同的谱系。一般认为LSCs与正常HSCs一样，会产生分化的子代祖细胞，这些子代祖细胞再分化为失去自我更新能力的白血病母细胞。但当这些子代组细胞出现某些机制缺陷后，它们无法完全分化为形态和表型成熟的细胞。因此，这些未分化和可变分化的白血病细胞共同组成白血病细胞群。总的来说白血病干细胞至少表现出两个显著特征，即自我更新产生更多LSC的能力和分化为自我更新潜力有限的后代的能力。在血液病学领域的研究中，首先在AML中分离出LSC，随后在慢性髓系白血病[14]、B-ALL[15]、T-ALL[16]中都发现了LSC的存在。随着对LSC的深入研究，逐渐认识到LSC的数量非常多， LE等人的研究发现在某些情况下，每500个细胞中就有1个LSC细胞[17]。即使在同一患者中，不同表型的细胞亚群都可以具备LSC活性[18-20]。另外有研究者已经在AML、B-ALL、T-ALL中均观察到LSC在同一患者中表现出基因组异质性，并在白血病的进展中发生进化[21-24]。目前越来越多的研究表明，LSC的启动、增殖和存活依赖于自我更新和促生存信号通路的异常激活[25-27]。

参与调节T-ALL中LCS的信号通路

ALL的白血病细胞群中富含白血病干细胞，这些白血病干细胞在白血病的发生、进展以及复发中都发挥着重要作用。有研究发现在正常干细胞和癌症干细胞之间有共同的信号通路调节其自我更新的能力，倘若调节失衡，则会促进癌症的发展。目前随着针对人类和小鼠T-ALL模型中LSC的维持、增殖的功能机制以及参与调节自我更新的关键信号通路的研究成果不断涌现，我们回顾与T-ALL中白血病干细胞相关信号通路，归纳总结这些信号通路在白血病进展中发挥的作用。

信号通路

NOTCH信号通路是白血病细胞生长和代谢的主要调节因子，是一种I类跨膜蛋白，可直接将细胞外信号转导为基因表达的变化，以此作为激活配体的转录因子[28, 29]。Notch信号的激活是通过Notch细胞外区域N端EGF重复序列与位于相邻细胞表面的 Delta--Lag2配体（Delta-like 1、3和4；以及 1和2）的相互作用而启动的。当受体与邻近细胞表面表达的Delta样和配体的相互作用时触发了金属蛋白酶对受体细胞外结构域的切割，继而触发γ-分泌酶复合物主导跨膜区内的蛋白水解切割[30-36]，激活的细胞质胞内部分（ of ，ICN1）从膜上释放包括RAM（RBP-Jκ相关模块）和ANK（ ）结构域并易位至细胞核，RAM结构域负责与RBPJ DNA结合蛋白结合，同时通过募集MAML转录共激活因子来激活靶基因的表达[37]，Ank-rin结构域负责稳定结构。另外，NOTCH信号受到严格调控，C端PEST结构域负责通过FBXW7介导蛋白酶体泛素化降解而终止信号[32，33，38]。

NOTCH信号通路参与干细胞的调节，造血干细胞中的组成型表达产生永生化和依赖细胞因子的细胞系，这些细胞系能够在体内和体外产生具有淋巴和骨髓特征的细胞祖细胞[39]。在转基因报告基因小鼠的研究中发现信号通路在外周淋巴器官的分化造血细胞中下调且活性较低。信号传导的抑制导致体外hscs加速分化和体内hscs消耗，这表明途径对于维持hscs处于未分化状态很重要[40]。

T-ALL中的异常激活机制可以概括为两种，一是不依赖配体的受体激活途径，二是ICN1稳定性受损引起信号终止。前者主要由于负调节区（NRR）破坏，失去了在缺乏配体的情况下保护受体细胞外部分不被切割的功能，信号配体非依赖性激活或者超敏，从而导致信号通路的持续活化[41, 42]。后者是PEST结构域突变。PEST域被认为是一个泛素化的底物，可以调节ICN降解及更新以确保信号终止。由于等位基因移码或无义核苷酸替换，PEST结构域发生截断或丢失，从而在受体的C端部分产生过早的终止密码子。PEST突变影响了由FBXW7介导的ICN1蛋白酶体降解的靶向性，延长了胞内区的半衰期，导致激活水平升高[6]。还有大约20%的T-ALL中存在FBXW7突变或缺失，这是一种F-box因子，可识别的PEST结构域中的磷酸化基序并指导ICN1进行泛素化和随后的蛋白酶体降解[7, 43, 44]。还有研究显示，在约五分之一的T-ALL病例中这两种机制共同发生，譬如破坏了的NRR和PEST区域，或同时存在 NRR突变和FBXW7突变，在这些病例中，细胞膜上出现非配体依赖性NOTCH激活，细胞核内ICN1降解受损，导致活性水平极高[6]。激活突变的致癌性具有剂量依赖性，所以当这两种机制同时发生时，二者突变驱动激活机制的协同效应使得NOTCH 1信号水平明显增高[45]。

通路在体外和体内均是维持LSC所必需的。 F等将人T-ALL原代细胞连续移植到免疫受损的nod/scid小鼠中，并将原代细胞与表达NOTCH配体delta-like-1（DL1）的小鼠基质细胞系的共培养，发现LSC细胞可长期存活，证明了NOTCH信号通路在LSC的自我更新中发挥作用[46]， J等研究了在LSC功能中发挥的作用：用γ-分泌酶抑制剂治疗的白血病小鼠并测定LSC的活性，5只接受治疗的小鼠中4只小鼠随着Notch 抑制LSC活性显著减少或消除，生存期也有延长，支持了疗法作为抗白血病药物的可能性[47]。

几个通路的靶基因也参与LSC活性的调节。 H等的研究发现， *** 1受体（IGF1R）的药理学抑制或基因缺失会阻止T-ALL细胞的生长，抑制肿瘤细胞活性，同时IGF1R信号的减弱会抑制LSC的活性，降低了LSC向次级受体的可移植性[48]。King B等的研究发现在T-ALL中，c-Myc的表达与LSC活性相关。在诱导的带有c-融合等位基因的T-ALL小鼠中，c-阳性细胞亚群富含LSCs，并且在微阵列基因表达谱中显示出与胚胎和造血干细胞相似的基因特征[49]。 V等研究了下调蛋白激酶C θ（PKC-θ）在T-ALL中的作用，缺乏PKC-θ的原代T-ALL小鼠LSC活性高，而在小鼠和人类T-ALL原代细胞中强制表达PKC-θ会抑制LIC活性，同时发现诱导runt相关转录因子3（RUNX3），RUNX3抑制RUNX1，RUNX1诱导PKC-θ[50]。Ma W等在对人源化单克隆抗体治疗T-ALL的研究中发现，来自（突变）T-ALL样本的CD34（+）细胞在造血生态位中比（野生型）CD34（+）细胞具有更高的白血病植入和连续移植能力，表明自我更新的LSC富集在（突变）CD34（+）部分内，而人源化单克隆抗体治疗降低了（突变）T-ALL LSC移植小鼠的LSC存活率和自我更新能力，并导致具有连续移植能力的CD34（+）CD2（+）CD7（+）细胞耗尽，为T-ALL的治疗提供新方向[51]。

PI3K/Akt/mTOR信号通路

PI3K/Akt/mTOR信号通路参与控制多种细胞生理过程，包括增殖、分化、代谢、自噬、血管生成、胞吐和运动等[52]。无论在实体肿瘤还是血液系统肿瘤中，组成型活化的PI3K/Akt/mTOR信号都预示着较差的预后[53]。在生长因子和/或细胞因子的刺激下，I类PI3Ks催化膜磷脂PIP3的生成，从而激活一系列下游靶点，包括丝氨酸/苏氨酸激酶Akt，Akt一旦被激活，会磷酸化多个靶点[54]。而Akt作用取决于它磷酸化底物的能力，这些底物参与细胞周期进程、细胞凋亡、mRNA 翻译、糖酵解代谢和血管生成[55]，因此PI3K/Akt/mTOR信号通路涉及肿瘤发生的多个关键过程[56]。mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，参与构成两个多蛋白复合物，称为mTOR复合物1（）和2（），通过磷酸化调节细胞的生长和代谢，同时也是各种重要的信号通路枢纽，既可以整合 PI3K-AKT通路的细胞因子和生长因子信号，还可通过GSK3β整合WNT信号通路。Akt通过和TSC1/2激活，而的激活机制尚不清楚，但它们依赖于PI3K/Akt信号通路[57]。

PI3K/Akt/mTOR信号通路参与了胸腺细胞分化[58]，而该信号通路上调是T-ALL的常见特征，并提示预后较差[59]。多项研究强调了PI3K-Akt激活在T-ALL中的重要性，表明PI3K-Akt/mTOR抑制剂可阻断T-ALL细胞的生长和存活。磷酸酶与张力蛋白同源物基因（ and on ten，PTEN）突变/缺失在癌症患者中非常常见，是一种具有双重磷酸酶活性的肿瘤抑制因子，可以激活PI3K/Akt途径，参与白血病的发生、维持和耐药[60-64]。除此之外，PIK3和Akt的突变[62, 63]、PI3K-Akt的激活与Notch在白血病发生中协同作用、自分泌 *** 及受体（-like ，IGF-1/IGF-1R）信号通路的激活[48]、IL7Ra获得性突变[65]等均可以激活PI3K/Akt/mTOR信号通路。

在最近的研究中也发现了PI3K/Akt/mTOR信号通路与T-ALL LSC的相关性。雷帕霉素通过特异性结合蛋白阻断信号通路，是常用的mTOR抑制剂，Guo等人的研究显示在PTEN缺失的T-ALL小鼠模型长期运用雷帕霉素治疗白血病，阻断了LSC的形成并抑制T-ALL的发展。但研究还发现仅雷帕霉素无法抑制富含LSC的c-Kit（mid）CD3（+）Lin（-）细胞群中的mTOR信号传导，也无法消灭这些细胞[66]。这也表明多基因事件共同促成了PTEN缺失的小鼠T-ALL中LSC的形成[67]。和作为PI3K的下游靶点在T-ALL LSC的病理生理中也发挥着重要作用。等人的研究发现缺陷引起的活性丧失根除了疾病小鼠模型中的T-ALL，表明在LSC生存中发挥了关键作用[68]。 等对T-ALL斑马鱼模型的研究中发现下游靶标——Ser 473 p-Akt和p-70S6K水平的增加与LSC频率的增加有关，而且Akt抑制剂MK-2206或双PI3K/mTOR抑制剂PI-103可降低LSC的发生频率而且Akt的激活可以被表观遗传修饰药物下调[69]。

Wnt信号通路

Wnt信号通路是肿瘤和干细胞中主要参与调节自我更新活动的机制。Wnt信号传导途径是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。经此途径，通过细胞表面受体胞内段的活化过程将细胞外的信号传递到细胞内。在典型的Wnt通路中，从Wnts糖蛋白分泌开始进行级联信号转导。Wnts是高度保守的19个配体家族的成员，参与进一步调节受体细胞的生长、分化等过程[70]。Wnt/β-连环蛋白途径是Wnt途径中的一种，当Wnt蛋白与（Fz）家族受体的N末端细胞富含半胱氨酸的结构域结合时会受阻断β-连环蛋白的降解，使β-连环蛋白在细胞质中积累并易位至细胞核，并与来自T细胞因子/淋巴增强因子（tcf/lef）家族的转录因子一起作为共激活因子通过基因转导以及诱导Wnt靶基因如 D1和c-Myc的转录。β-连环蛋白也可以募集其他转录共激活因子，如BCL9，和/Hyrax。当或lrp-5/6受体未接合时，Wnt信号传导不活跃，β-连环蛋白与Axin，腺瘤病大肠杆菌（APC），蛋白磷酸酶2A（PP2A），糖原合成酶激酶3（GSK3）和酪蛋白激酶1α（CK1α）形成蛋白质复合物，通过将β-连环蛋白靶向泛素化而降解β-连环蛋白，随后将其送至蛋白酶体进行消化[71]。

Wnt信号在干细胞的自我更新中也发挥作用。在胚胎干细胞中，WNT-β-信号通路的激活与自我更新息息相关；在诱导多能干细胞中，GSK3β抑制剂激活WNT通路可以增加iPSC的转换效率[72-74]。在造血干细胞中，Reya T等人的研究发现激活β-连环蛋白的表达可使HSC在长期体外培养中保持未分化状态，并使其数量增加20到48倍，而使用Wnt信号通路的抑制剂会导致体外HSC生长受到抑制，体内重组的减少[75]。此外，还发现在β-激活的HSCs中HoxB4和的表达水平升高，Wnt信号可能与HoxB4和信号通路共同调节HSCs的功能[76]。

在T-ALL中，Wnt信号可能有助于白血病的建立和LSCs的自我更新活动。Guo Z等人研究了小鼠胸腺细胞恶性转化与β-连环蛋白的关系，β-连环蛋白活性形式转导的通路刺激胸腺细胞在60-80天内产生T细胞白血病，这提示β-连环蛋白激活可能提供诱导T-ALL的机制。该机制不依赖于激活[77]。另外，在小鼠和人类T-ALL中均观察到β-蛋白水平升高[78, 79]。T细胞因子1（tcf-1）也是T细胞恶性转化和白血病维持的关键调节因子。TCF-1基因背景为零的小鼠易患上T细胞白血病，并且在白血病前胸腺细胞和白血病细胞中显示出LEF1的异常上调[80]。此外，在人类和小鼠的T-ALL模型中，TCF-1也充当了T细胞特异性肿瘤抑制因子[81]。

在LSC中Wnt信号也发挥重要的额生物学作用。Guo W等的研究发现具有自我更新能力的LSC富集在c-Kit（mid）CD3（+）Lin（-）细胞亚群中，其中未磷酸化的β-连环蛋白显著增加，当条件性切除β-连环蛋白基因的一个等位基因后可显著降低PTEN缺失引起的T-ALL的发生率并延迟T-ALL的发生，这表明β-连环蛋白途径的激活可能有助于LSC群体的形成或扩大[79]。 V等使用稳定整合的荧光Wnt报告基因探测内源性Wnt信号传导的活性。研究发现活性Wnt信号传导仅限于大块肿瘤内的一小部分体积的白血病细胞，这群白血病细胞富含LSC，并且β-连环蛋白的遗传失活严重降低了LSC频率，但β-连环蛋白的缺失不会损害大块肿瘤细胞的生长或活力[78]。Wnt信号通路抑制剂可减少T-ALL细胞的体外增殖、降低各种人类T-ALL细胞系的存活率，Wnt通路的药理学抑制剂可能用于治疗侵袭性T-ALL也从治疗的角度提示Wnt信号通路参与LSC的自我更新。

HIF-1信号通路

氧气是生命所必需，是细胞代谢、存活和增殖的重要调节剂。高氧可诱导活性氧（ROS）的形成，这可能会导致基因毒性作用或细胞死亡。相反，缺氧可能具有广泛的下游转录作用，例如激活促凋亡和促血管生成途径。细胞对氧水平的反应部分是通过缺氧诱导因子（ ，HIF）的转录活性来监测的，在缺氧条件下，HIF调节多种促血管生成和促糖酵解途径。

HIF是由两个亚基（α和β）组成的高度保守的异质二聚体，α亚基（HIF-1α，HIF-2α，HIF-3α）对高浓度氧敏感，只有在缺氧条件下才稳定。β亚基被称为HIF-1β或芳基碳氢化合物受体核转位器，是组成型表达的，不受氧水平的影响。目前认为HIF调节大多由α亚基控制，而β亚基对氧水平不敏感并且组成型存在于细胞核中。HIF1α亚基是一种基本的螺旋-环-螺旋蛋白，其结构和功能在小鼠和人类之间是进化上保守的[82]。在正常氧浓度条件下，HIF-1α通过氧敏性HIF-1α特异性脯氨酰羟化酶（PHD1-3）发生羟基化。羟基化会触发HIF-1α的多聚泛素化，致使HIF-1α被E3泛素连接酶—von -蛋白（pVHL）复合物蛋白酶体降解。缺氧会抑制HIF脯氨酸羟化酶的活性，该酶使用氧气作为共底物，稳定HIF-1α，允许HIF-1α靶基因的转录激活。

在实体癌中，由于混乱的血管结构和坏死区域，缺氧通常存在于整个组织中。在这些区域中，缺氧状态以空间和时间方式波动。短暂的低氧循环导致HIF蛋白的活性增加，高于非病理组织的典型活性。缺氧程度与患者存活率低、治疗耐药性和侵袭性肿瘤表型密切相关，癌症干细胞的生存、自我更新和肿瘤生长严重依赖HIF[83, 84]在造血干细胞中，缺氧诱导因子通过调节转录活性进而参与调控造血干细胞亚群的自我更新和分化。鉴于HSCs和祖细胞表现出缺氧特征并强烈表达HIF-1α，因此推测HSC和祖细胞存在于缺氧的骨髓微环境中，越来越多的研究揭示缺氧信号通路在成人HSC稳态的维持和白血病发生中起重要作用[85]。

在小鼠慢性髓系白血病模型中，bcr-abl表达的LSCs中HIF-1α的缺失会降低移植到第二受体后的LSCs的致白血病活性，并诱导p16（Ink4a）和p19（Arf）的表达，影响细胞存活并促进细胞凋亡[86]。在急性髓细胞白血病中，HIF-1α在富含CD34+CD38-LSC的亚群中过表达并选择性激活，另外对HIF-1α的药理抑制作用会影响人类LSC移植到免疫功能低下的小鼠中的可移植性[87, 88]。在诱导的小鼠T-ALL模型中，富含LSC的细胞亚群和Wnt信号活跃的细胞亚群在体内优先驻留在低氧龛中，而且稳定的HIF-1α可以在转录水平直接上调β-的表达，从而增强Wnt信号通路，此外小鼠白血病中的HIF-1α缺失和对患者来源的T-ALL异种移植物中HIF的抑制会降低LSC频率，提示HIF和Wnt/β-信号通路协同支持T-ALL中LSC的功能[78]。还有研究证实HIF信号通路与信号通路也密切相关。Jie Zou等通过研究提出缺氧/HIF-1α诱导的T-ALL增殖、侵袭和化疗耐药需要信号通路[89]。他们发现缺氧/HIF-1α激活的信号改变细胞周期调节蛋白的表达并加速细胞增殖，缺氧诱导的激活增加了基质金属蛋白酶2（MMP2）和MMP9的表达，从而增加了侵袭性。Wang Y等也证明HIF-1α-Notch相互作用在维持LSC中的重要功能[87]，他们发现HIF-1α通过抑制Notch通路中的负反馈回路来维持小鼠淋巴瘤CSC。而上述的NOTCH通路和Wnt/β-信号通路都是白血病干细胞中重要的调节通路。HIF-1α抑制剂也成为T-ALL的潜在治疗方向。

目前针对白血病的发生有假说认为白血病是由一小部分LSC产生白血病克隆并维持疾病，通过我们的回顾发现多个信号通路参与调节T-ALL中LCSs的自我更新。这些信号通路可能本身并不足以启动白血病程序，但在疾病复发中针对LCS的靶向治疗可能对传统疗法有抗药性的患者提供新方向，而LCS的靶向治疗的靶点就存在于这些调节LCS的信号网络中。

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专家简介

刘加军 教授

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