安全性更优，达尔西利是更适合中国患者的CDK4/6抑制剂之选

*仅供医学专业人士阅读参考

在安全性方面，达尔西利具备肝毒性更低、胃肠道不良反应少、血液学毒性可控易管理的特点，是HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗优选。

CDK4/6抑制剂的出现改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，疗效和安全性均得到临床专家的广泛认可。目前已在全球获批上市的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利。作为中国1.1类创新药，达尔西利是首个本土自主研发的CDK4/6抑制剂，其联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性已在DAWNA-1研究中得到确证，并获批用于既往接受过内分泌治疗后出现疾病进展的HR+/HER2-的复发或转移性乳腺癌患者。

DAWNA-2进一步评估达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。2022年9月该研究入选E *** O年会“ Paper”专场，以口头报告形式公布中期分析结果。2023年5月12日，这项重磅Ⅲ期研究全文在线发表于《柳叶刀•肿瘤学》（The ）[1,2]。2023年6月26日，基于DAWNA-2研究成果，NMPA批准达尔西利的新适应症，本品联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始治疗。本文从药物安全性角度阐述达尔西利的使用优势，供临床参考。

达尔西利引入哌啶结构，

降低潜在肝脏毒性

在晚期乳腺癌患者长期服药过程中，需要关注其治疗相关不良反应和生活质量。晚期乳腺癌患者无论是辅助还是一线治疗期间，往往会使用化疗方案，对肝功能造成一定损伤，在CDK4/6抑制剂使用过程中需要重视药物对肝功能的影响。

达尔西利通过经典电子等排体替换，引入哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险，避免潜在的肝脏毒性，长期服药更安全。在DAWNA-1研究中，达尔西利组仅0.4%的患者发生3级ALT升高，未观察到4级ALT升高事件；3级和4级AST升高的发生率分别为1.3%和0.4%。DAWNA-2研究中达尔西利组3级ALT和AST升高的发生率分别为1.7%和0.7%，且未观察到4级ALT和AST升高[1-3]。这些研究结果进一步佐证了达尔西利的创新结构优势。中国是乙肝大国，结合中国乳腺癌患者合并乙肝病毒（HBV）感染的患者比例较高的特点[4]，提示达尔西利的长期用药安全性更佳。

《乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识》也指出达尔西利特有的哌啶结构有利于避免潜在的肝脏不良反应，肯定了达尔西利在肝功能损伤、肝肾功能储备较低的患者或合并使用潜在导致肝损伤药物的患者的潜在应用价值[5]。

胃肠道不良反应少，未观察到≥3级腹泻

腹泻作为胃肠道应激综合征的症状之一，对患者生活质量有不良影响。哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利和达尔西利均会导致腹泻的发生。其中，阿贝西利的腹泻发生率较高，可能与阿贝西利抑制参与肠道运动的钙/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ且抑制CDK9进而修饰糖原合成激酶３介导的级联反应有关。《乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识》表明，对于胃肠功能欠佳的患者，建议优先选择其他CDK4/6抑制剂[5]。

而DAWNA系列研究中达尔西利的腹泻发生率较低，且未观察到3/4级腹泻[1-3]。考虑到中国乳腺癌患者发病年龄更小，对生活质量的要求更高。达尔西利的胃肠道不良反应少，可能更有利于提高患者的用药依从性，改善患者生活质量。

血液学毒性可控，易于管理

在血液学毒性方面，中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂的最常见不良反应。由于CDK4/6抑制剂通过诱导细胞周期阻滞而停止细胞增殖，并不降低总的骨髓细胞数或导致细胞凋亡，其引起的中性粒细胞减少是可逆的，不会影响生活质量。多数情况下无需针对性干预，并未增加患者管理难度。

DAWNA-2研究中达尔西利最常见的血液学不良反应为中性粒细胞减少。3级以上中性粒细胞减少的中位持续时间仅3天，未发生因中性粒细胞减少导致的发热。中性粒细胞减少导致的严重不良反应发生率仅为0.7%，导致达尔西利治疗终止的发生率仅为0.3%[1]。对症处理或调整剂量可以快速缓解相关不良反应，目前处理措施比较成熟，易于管理。CDK4/6抑制剂使用过程中中性粒细胞减少的管理原则见下图。

图1. CDK4/6抑制剂相关中性粒细胞减少管理流程图

抉择：如何选择合适的CDK4/6抑制剂

延长生存时间和提高生活质量是晚期乳腺癌治疗的两大重要目标，在选择具体药物时，会综合评估风险获益比，使患者可以兼顾生存和生活质量。在药物安全性方面，会综合考虑不良反应是否会影响治疗方案的执行；其次，中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的特征与国外患者存在一定差异，例如，一定比例患者合并乙肝病毒感染或胃肠道应激综合征，选择CDK4/6抑制剂时也会考虑药物对肝功能、胃肠功能的影响。

除了药物安全性之外，最重要的还是要看药物的临床疗效，能否为患者提供长期生存是非常重要的因素。目前，基于DAWNA系列研究的卓越表现，达尔西利已经实现HR+/HER2-晚期乳腺癌一线、二线适应症的全覆盖。并且，在DAWNA-2研究中，达尔西利联合AI一线治疗的PFS长达30.6个月，刷新了CDK4/6联合AI的同类研究的获益记录。从目前的研究进展来看，达尔西利一线、二线治疗效果与其他CDK4/6抑制剂相当，但具有独特的肝脏安全性优势，且胃肠道不良反应发生率低，在临床应用中更有优势。

总体而言，作为一款机制独特的原研CDK4/6抑制剂，达尔西利在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌一线、二线治疗中均获益显著，且肝毒性更弱、胃肠道不良反应少、血液学不良反应可控且易于管理。目前，达尔西利已经成功跻身2023年国家医保目录，药物可及性得以进一步提升，可为更多乳腺癌患者带来生存希望。

参考文献：

[1] Xu, Zhang, Pin Zhang, et al. plus or as 1st-line for HR+/HER2- (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 E *** O. LBA16.

[2] Zhang P, Zhang Q, Tong Z, et al. plus or plus or as first-line in with -, HER2- (DAWNA-2): a , , -blind, -, phase 3 trial. Oncol. 2023 Jun;24(6):646-657.

[3] Pin Zhang, Zhang, H, et al. plus in HR+/HER2− (ABC): from the phase 3 DAWNA-1 trial. 2022 E *** O. #229P.

[4] Li N,Zhong *** ,Yang XR,et al. Value of B Virus in Very Young With : From an Area in China.Front Oncol.2020 Aug 7;10:1403.

[5] 葛睿,王碧芸,江泽飞,等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(12):1296-1304.

[6] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J].中华肿瘤杂志,2021,43(04):405-413.